探討解決部分頭孢制劑澄清度超標問題
加強膠塞生產(chǎn)的質(zhì)量風險意識



――中國醫(yī)藥包裝協(xié)會組織召開的部分膠塞生產(chǎn)企業(yè)座談會會議紀要

一、會議日期：2008年9月28日
二、會議地點：北京國二招賓館
三、會議主題內(nèi)容：
1） 膠塞工藝配方的變更對藥品質(zhì)量的風險評估。
2） 邀請部分藥品安全質(zhì)量專業(yè)研究專家、領(lǐng)導(dǎo)探討解決部分頭孢類制劑在效期

內(nèi)澄清度（濁度）超標的問題。
3） 強化膠塞生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風險意識
四、參會單位：
蘭陵公司、湖北華強、江蘇盛州、江蘇博生、奧星、石家莊橡一、安徽華峰、河

南嵩山和浙江金泰等9家。
其他與會人員：
中檢所胡昌勤主任和楊主任
SFDA注冊司官員賈先生和馮國平先生
上海市藥包材檢測所紀煒先生
中國醫(yī)藥報經(jīng)濟新聞部記者董笑非等
座談會由醫(yī)藥包裝協(xié)會秘書長蔡弘主持。
???
??中檢所胡昌勤主任通報近階段對頭孢制劑的檢測情況
1） 早在2005年，中檢所在對頭孢唑啉鈉的抽樣檢測中就發(fā)現(xiàn)相當比例的濁度超

標。那時藥用丁基膠塞剛剛起步（指淘汰天然膠塞改用丁基膠塞），因為當時無

法更換膠塞，藥廠便采取加速周轉(zhuǎn)、醫(yī)院在6個月內(nèi)用完的做法。中檢所當時也

只能不把頭孢制劑列入抽樣對象。所以矛盾與藥品安全問題沒有暴露。
2） 今年以來，對頭孢曲松鈉抽樣檢測澄清度不合格率在17－20％。2005年以來

，對頭孢制劑做了約100余批試驗，證明了丁基膠塞與頭孢曲松鈉不相容的主要

原

因是BHT在起作用。
3） 根據(jù)國家不良反應(yīng)檢測中心給出的報告，臨床使用頭孢曲松鈉致死的有170

余例（沒有說明在多長時間內(nèi)），是頭孢哌酮和頭孢噻肟鈉的5倍以上。
4） 致死病例主要是過敏反應(yīng)，丁基膠塞與此有無關(guān)聯(lián)呢？
5） 為此進行了動物試驗。將濁度接近3#的頭孢曲松鈉高速離心，此時試管上半

部分的藥物澄清，而下半部分藥物則呈混濁狀，將其分別注入動物體內(nèi)。試驗結(jié)

果表明混濁的藥物有很強的引發(fā)過敏反應(yīng)的特性。所以，丁基膠塞有可能與不良

反應(yīng)是有相關(guān)性的。
6） 藥廠對此事的態(tài)度是抱怨，一是認為可供選擇的丁基膠塞少；二是即使當時

做好試驗，但膠塞廠又變動配方了，“他們一直在變”，這是現(xiàn)在國內(nèi)不少藥廠

在不斷反映的問題。胡昌勤主任希望膠塞廠能給出一些證明產(chǎn)品均一性的量化指

標。
??中檢所楊主任意見
08年的頭孢制劑抽樣檢測結(jié)果很嚴峻，超過50％的生產(chǎn)廠出現(xiàn)了不合
格。我們認為是影響面很大的因素在起作用。膠塞廠采取低成本低價格的事情不

能再做了。配方有變動要辦理補充申請手續(xù)，否則是很危險的。
??膠塞廠代表發(fā)言認為
1、現(xiàn)在的鹵化丁基橡膠生產(chǎn)廠已經(jīng)不使用BHT了。由于鹵化丁基膠塞的飽和度高

，各膠塞生產(chǎn)廠在配方中也沒有必要再添加防老劑或抗氧劑，所以丁基膠塞中一

般不會有BHT。
2、硅油對抗生素的溶水性有影響，作為低聚合物是否會影響頭孢制劑的穩(wěn)定性

？除了膠塞生產(chǎn)廠，藥廠為了膠塞的走機順暢自己也在加硅油，而且是八仙過海

、各顯神通，硅油的不均一性是普遍存在的。
3、與會各廠都對采用低成本低價格策略爭奪市場表示譴責，“每噸10萬元左右

的生膠，φ13膠塞怎么就賣5、6分呢（φ20的膠塞怎么就賣8分多呢？）” 確實

行業(yè)內(nèi)有個別不負責任的企業(yè)摻入三元乙丙、順丁膠混至藥用丁基膠塞來低價銷

售，因
為順丁與三元乙丙膠最多只要2.4萬元左右一噸。
中檢所胡昌勤主任接著講：大家都認為自己的膠塞是適合頭孢制劑的，那么現(xiàn)在
發(fā)生的問題都是低價格膠塞所為嗎？

蘭陵公司代表介紹了：
從2001年開始，蘭陵公司在解決頭孢制劑濁度問題方面的思路，即不采取常規(guī)調(diào)

整配方的措施，而是采用對析出物屏蔽的做法，一是使用PET(滌綸膜)；二是使

用Teflon薄膜），這就是覆膜膠塞技術(shù)由來。
??上海市藥包材檢測所紀煒先生意見
介紹了此前對完成丁基膠塞主要生產(chǎn)廠的6個月頭孢制劑的相容性試驗后樣品在

常溫條件下共放置10個月的試驗情況。在澄清度合格的頭孢制劑樣品中檢出了

BHT，其中也有頭孢曲松鈉。
??中檢所胡昌勤主任的補充意見
1） 我們已經(jīng)開了幾次專題會議，有沒有辦法解決頭孢制劑的澄清度問題？根據(jù)

已經(jīng)完成的試驗證明，覆膜膠塞完全可以做到這一點。
如果是價格問題，那么發(fā)改委會考慮解決。但是現(xiàn)在不是這個問題，藥品的市場

價格與審批價格之間有很大一塊差價，這是大家都知道的。
2） 現(xiàn)在SFDA已明確給出藥廠二個月的緩沖期。在這二個月內(nèi)，各制劑廠自查，

包括在市場上召回濁度超標的產(chǎn)品，對有產(chǎn)品召回的廠家，藥局不作為過失查究

。二個月以后，就會加大抽查力度，濁度項目必須達標，不達標的話到時說什么

也沒有用了。
3） 接下來SFDA會對藥廠作出對更換膠塞生產(chǎn)廠必須備案的要求。
4） 為了讓藥廠對試驗有一個診斷的方法，胡昌勤主任給出一個快速試驗條件，

此快速試驗條件適用于頭孢曲松鈉，一般都能夠看出結(jié)果：
60℃*5天/倒置
??馮國平巡事員的意見：
從抽樣結(jié)果看，問題是很嚴重的，粉針都過不了，何談輸液？
藥物的不良反應(yīng)，過敏性反應(yīng)是最快的，現(xiàn)在又較多地隨基礎(chǔ)輸液進行靜脈
注射，所以過敏性反應(yīng)的機會會增加。
1.?中檢所要做進口頭孢類制劑的相容性，在藥品快到有效期的情況下他
們是否解決得好。
2.?膠塞廠和藥廠要加強溝通和交流，膠塞廠自己要做好批與批之間的均
一
性，這是藥廠最擔心的。要拿得出一些數(shù)據(jù)、一些指標性的東西說服藥廠。
3.?包裝協(xié)會要牽頭，盡快制定原料膠的標準。
4.?藥品的相容性是老問題了，膠塞廠同時在生產(chǎn)的配方也不會很多，十
來個吧。監(jiān)管部門要對藥廠嚴格要求，不要追求所謂的低價格膠塞。現(xiàn)在并不存

在藥品價格上不去的問題，不能把事情給攪混了。
5.?生膠產(chǎn)地變化的補充申請一定要做，技術(shù)審批問題注冊司可以設(shè)法加
快速度。輔料、添加劑可以在申報中列出來，可以有一定的比例范圍，要解決實

際問題。
6.?包裝協(xié)會還有幾件事情要做。一是請膠塞廠坐下來制定一個膠塞的
成本價，按月或季度來定期制定和定期公布，供藥廠采購參考。二是給監(jiān)管部門

采取措施。三是報工商部門和商務(wù)部，從反不正當競爭入手解決問題。目的是立

一個行規(guī)，誰違反了規(guī)定就曝光。
?????? 7．建議停止對新增企業(yè)的審批手續(xù)，因為丁基膠塞生產(chǎn)的新增項目已經(jīng)

被國家產(chǎn)業(yè)發(fā)展列入限制目錄，這就是理由。
??包裝協(xié)會會將座談會討論內(nèi)容整理以紀要形式發(fā)表。
蘭陵理解與建議：
一、有關(guān)部門已經(jīng)規(guī)定了頭孢制劑在有效期內(nèi)必須達標。據(jù)相關(guān)消息稱，近期對

頭孢制劑的抽樣檢測產(chǎn)品并不都是臨近藥品有效期的最后時限的，所以對澄清度

超標的實際狀況用時間的尺度來丈量的話，實在是更為嚴峻的。）
二、據(jù)在全球有影響的跨國制藥公司的介紹，該公司生產(chǎn)藥品的全部檢測項目必

須在有效期內(nèi)達標。也就是說，包括藥品臨近有效期時限的最后一天。應(yīng)急預(yù)案

對緊急狀況的處理包括召回和向社會公告，這是藥品制造商的道德責任。）
三、SFDA在2008年1月10日發(fā)布的“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥
?
注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2008]第7號）”對注射劑有效期的確

定：注射劑的有效期應(yīng)以長期試驗的結(jié)果來確定。確定的有效期應(yīng)不超過所檢測

數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標準規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個時間點。）
?
四、總理在北京看望“奶粉事件”患病兒童期間，反復(fù)強調(diào)，絕不能以犧牲人的
健康和生命換取企業(yè)的利益和經(jīng)濟發(fā)展，堅持把公眾用藥安全，公眾健康放在至

高無

上的地位；
五、仍然有相當部分藥企對藥品在效期內(nèi)安全有效要求時間概念模糊不清，只是

認為我的產(chǎn)品在出廠檢驗是合格的或在短時間內(nèi)是合格的，這種質(zhì)量風險的意識

太淡薄了。我們此高風險行業(yè)一定要確立不怕一萬就怕萬一（因為我們的產(chǎn)品實

在是風險太高了，承擔責任最后的結(jié)果不一樣），絲毫不能存有僥幸心理，不出

問題無所謂，一旦出問題此風險無法評估，齊二藥、阜陽華源、三鹿奶粉事件已

經(jīng)有足夠的代價證明了。
六、質(zhì)量風險的意識強不強與企業(yè)的法人有直接關(guān)系、企業(yè)相關(guān)職能部門重視程

度、方式、方法都會帶來差異，針對前5年中對濁度（澄清度）超標制劑產(chǎn)生的

安全危害結(jié)果，沒有對他有深入的研究及對（澄清度）超標對他安全性全面客觀

透徹的評價，政府監(jiān)管部門也沒有更多的依據(jù)去處罰，此次會議已經(jīng)亮化，蘭陵

有責任敬告藥廠，把已知的事先通報，至少給藥廠有一個訊信及參考的依據(jù)。

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華蘭成員企業(yè)——江陰蘭陵瓶塞有限公司
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?????? 2008-10-6